Transferprojekt

Ziel des Teilprojektes T1 ist es das antiinflammatorisch wirksame, multivalente Polyglycerolsulfat (dPGS) umfassend in vitro zu charakterisieren und ein medizinisches Prüfpräparat herzustellen, das in präklinischen Studien eingesetzt werden kann. Der mode of action von dPGS ist zwar im Ansatz verstanden, unklar hingegen ist, ob die beobachtete anti-inflammatorische Aktivität allein auf Hemmung der Selektine und der Komplementaktivierung beruhen.

Als pleiotroper Wirkstoff zeigt dPGS sicherlich Bindung an weitere Proteine mit unterschiedlicher Affinität. Detaillierte Untersuchungen zur Risiko­abschätzung sind deshalb zwingend notwendig für die weitere klinische Entwicklung. Der multivalente Wirkstoffkandidat dPGS muss auf chemische Stabilität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit überprüft werden. Insbesondere wird der Einfluss von dPGS auf die Hämostase genauer beleuchtet. In diesem Kontext wird die Aktivierung löslicher Komponenten (Gerinnungs- und Komplementkaskade), als auch zellulärer Bestandteile (Blutplättchen und Leukozyten) des Blutes untersucht. Des Weiteren sind Bindungsstudien notwendig, um Serumproteine durch Kopplung von dPGS-Affinitätschromatographie und Massenspektrometrie zu identifizieren, um daraus mögliche Risiken abschätzen zu können.

An gut etablierten und aussagefähigen in vitro Modellen soll die hepatische und renale Exkretion an zellulären Systemen studiert und das Metabolitenprofil erstellt werden. Die Synthese und Aufreinigung von dPGS ist im Gramm-Maßstab realisiert, ein upscaling soll aber bis in den Kilogramm-Bereich erfolgen, damit ausreichend Material für eine klinische Studie bereitgestellt werden kann. Durch Integration weiterer Funktionalitäten in das dPGS Polymer (z. B. Fluorophore, Biotin) sollen Sonden generiert werden, die eine Bildgebung in vitro ermöglichen und das biochemische Arbeiten unterstützen.

Das dPGS-Polymer und seine Derivate werden durch etablierte Bindungsstudien an bekannte Liganden charakterisiert, um sicherzustellen, dass die Targetspezifität nicht verändert ist. Perspektivisch soll die präklinische Prüfung des Wirkstoffes in einem geeigneten und medizinisch hochrelevanten Krankheitsmodellen erfolgen, die u.a. im TP B8 (Seeberger/Lepenies) zur Verfügung stehen. An chemisch induzierten akuten und chronischen Mausmodellen der experimentellen Kolitis soll die anti-inflammatorische Wirkung von dPGS untersucht werden.