Bereich C -Grundlagen der Multivalenz

Im Projektbereich C sind methodisch orientierte Teilprojekte zusammengefasst, die dem Sonderforschungsbereich über die üblicherweise verfügbaren Routinemethoden hinaus theoretische und experimentelle Herangehensweisen an das Phänomen der Multivalenz erlauben. Dabei spielt die Synergie von Theorie und Experiment in den Kooperationen der Teilprojekte des Teilbereiches C untereinander und mit denen der Teilbereiche A und B eine wesentliche Rolle.

Die überwiegend methodische Ausrichtung der Projekte im Bereich C bedingt eine enge Kooperation vor allem mit Projekten aus den beiden anderen Teilbereichen, die die entsprechenden artifiziellen Systeme (Bereich A) oder biochemischen Bindungspartner (Bereich B) herstellen und untersuchen.

Daraus ergibt sich eine im Vergleich zu den Bereichen A und B etwas weniger stark ausgeprägte Binnenverknüpfung im Bereich C. Umgekehrt ist aber die Vernetzung zu den Projekten der anderen Projektbereiche umso reichhaltiger und verspricht einen deutlichen Mehrwert für die an den Kooperationen beteiligten Partner.

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Prof. Dr. Knapp

Die Beschreibung der Bindung multivalenter Liganden an Rezeptoren soll mit Methoden der statistischen Mechanik auf eine solide Basis gestellt werden. Davon ausgehend soll auf molekularer Ebene ein quantitatives Verständnis des Bindungsprozesses erreicht werden. Es werden sowohl einfache (bivalente) als auch komplexe multivalente Liganden-Rezeptor-Systeme (LRS) im atomaren Detail simuliert. Die experimentellen Projekte sollen bezüglich der Konstruktion neuer LRS unterstützt und das Bindungsverhalten der LRS soll interpretiert werden.

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Mittels Konformationsdynamik sollen Entropie- und Enthalpiedifferenzen zwischen verschiedenen multivalenten Bindungssystemen untersucht werden. Qualitative und quantitative Ergebnisse aus diesen Rechnungen sollen zum Verständnis der multivalenten Bindung, sowie zu einem optimalen Design von Spacer-Architekturen beitragen. Kernpunkte der Forschung sind dabei die Entwicklung effizienter und stabiler numerischer Methoden in hochdimensionalen Konformationsräumen und die mathematische Modellierung der Energiebeiträge der multivalenten Bindung.

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In diesem Teilprojekt soll der Einfluss der Multivalenz supramolekularer Koordinationsverbindungen auf die Bindungskräfte in quasi ein- und zweidimensionaler Geometrie untersucht werden. Kraftmikroskopische und -spektroskopische Methoden werden verwendet, um geschwindigkeitsabhängig Kraft-Dehnungs-Kennlinien an Einzelmolekülen parallel und senkrecht zu einer festen Unterlage zu messen. In quasi zweidimensionalen Systemen wird der Einfluss der Multivalenz auf Ordnungs-Unordnungs-Übergänge mit Hilfe temperaturabhängiger Tunnelmikroskopie untersucht. 

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Durch Multivalenz verstärkte, niedrig-affine Protein-Protein-Wechselwirkungen spielen in biologischen Systemen eine essentielle Rolle. Im Mittelpunkt des Projekts C4 stehen die WW-Domänen, die durch multivalente Wechselwirkungen mit Prolin-reichen Sequenzen wesentlich zur dynamischen Ausbildung und Restrukturierung intrazellulärer Proteinkomplexe beitragen. Strukturelle und dynamische Aspekte dieser Interaktionen sollen mittels der NMR-Spektroskopie und biochemischer Experimente untersucht werden und zu einem mechanistischen Verständnis multivalenter Protein-Protein-Wechselwirkungen führen. 

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Die Wechselwirkung multivalenter Systemen mit planaren wie gekrümmten Grenzflächen, vor allem Nanopartikeln, wird systematisch untersucht. Hierzu dienen sowohl einfache multivalente Linker wie auch kompliziertere Spezies unterschiedlicher Größe und Starrheit. Unter Einsatz spektroskopischer Methoden wird das thermodynamische Gleichgewicht multivalenter Systeme studiert. Daraus werden thermodynamische wie kinetische Kenngrößen sowie verbesserte Modellvorstellungen zum quantitativen Verständnis der multivalenten Wechselwirkungen mit Substraten abgeleitet. 

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Die durch multivalente Wechselwirkung viraler Rezeptorproteine mit deren zellulären Liganden bedingte Verstärkung der Bindungseffizienz dient als Modellsystem um die geometrischen und quantitativen Aspekte der Multivalenz zu untersuchen. Dazu werden funktionalisierte nanopartikuläre Systeme hinsichtlich Größe, Form, Grad der Funktionalisierung sowie Bindungsspezifität systematisch variiert. Um einen umfassenden Einblick in den Wirkungsmechanismus der Multivalenz zu erhalten und gleichzeitig Kriterien für die Entwicklung effizienter viraler Inhibitoren aufstellen zu können, wird ein komplementärer Ansatz aus direkt abbildenden sowie biochemischen und biophysikalischen Verfahren verfolgt.

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Die Zielsetzung des Teilprojekts  ist die Berechnung elektronischer Effekte in multivalenten Wechselwirkungen, um damit zum Verständnis der multivalenten Bindung beizutragen.

Es werden einerseits multivalente Pyridinderivate (TP A2) auf Gold-Nanopartikeln (TP A4) und Graphit (TP C3) und andererseits durchgefädelte Krone-Ammonium-Pseudorotaxane (TP A1) untersucht. Bei diesen Rechnungen werden verschiedene quantenchemische Methoden in Hinblick auf die Anwendbarkeit für multivalente Bindungen getestet und validiert.

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Wechselwirkungen zwischen Proteinen und zuckerartigen Verbindungen sind essentiell für eine ganze Reihe von biologischen, medizinischen und technologischen Fragestellungen. Die Arbeitsgruppe Netz wird exemplarisch die multivalente Bindung zwischen dem viralen Membranprotein Hämagglutinin und dem zellulären Liganden Sialinsäure in einem Multiskalenansatz  untersuchen. Dazu wird zuerst die Hämagglutinin-Sialinsäure Bindungslandschaft mit atomistischen MD Simulationen ermittelt. Zusammen mit der Dehnungs-Kraft-Relationen für ein Linkerpolymer wird dann die multivalente Freie Energie der multivalenten Bindung rekonstruiert. Optimale Länge, Geometrie und Steifigkeit des Linkerpolymers folgt durch Minimierung der globalen Freien Energielandschaft.

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